近日，期刊Science Translation Medicine在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院長(zhǎng)聘副教授楊選明課題組研究成果“A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”，并被Science Translation Medicine雜志online圖文推薦。該研究*發(fā)現(xiàn)抗原非依賴OX40信號(hào)，為提高CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性、突破實(shí)體腫瘤治療挑戰(zhàn)提供了新策略。

研究者選擇在目前臨床上運(yùn)用較廣泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR (20BBZ CAR)載體的基礎(chǔ)上增加一個(gè)全長(zhǎng)的共刺激受體，構(gòu)建了靶向CD20的含有單獨(dú)持續(xù)表達(dá)的共刺激分子的新型CAR-T細(xì)胞。通過(guò)比較12種共刺激受體，研究人員發(fā)現(xiàn)包含OX40共刺激受體的20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞有更好的擴(kuò)增和抗腫瘤能力。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著療效，同時(shí)還為過(guò)繼性細(xì)胞療法研究領(lǐng)域帶來(lái)很大的突破和成功，但是這種方法對(duì)實(shí)體瘤患者的療效有限，為了提高療效，研究者對(duì)CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多種改進(jìn)，包括串聯(lián)兩個(gè)共刺激分子，引入CD40L，IL-12、anti-PD-1免疫調(diào)控分子等策略。

在傳統(tǒng)的CAR設(shè)計(jì)中，通常只利用共刺激受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，當(dāng)CAR與腫瘤抗原結(jié)合，活化其整合的共刺激受體信號(hào)。天然的T細(xì)胞活化過(guò)程中，共刺激受體的活化信號(hào)主要來(lái)自于抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的共刺激配體，而非腫瘤抗原。這種腫瘤抗原-首要信號(hào)，共刺激配體-第二信號(hào)的分開活化策略提供了T細(xì)胞激活所需要的*時(shí)空特異性。

上海交通大學(xué)楊選明等團(tuán)隊(duì)的研究人員設(shè)計(jì)了一種具有獨(dú)立共刺激信號(hào)的新型CAR-T細(xì)胞，在CAR-T細(xì)胞上單獨(dú)持續(xù)表達(dá)一種共刺激受體，模擬天然T細(xì)胞活化的第二信號(hào)，該新型CAR-T細(xì)胞在體外培養(yǎng)模型，荷瘤小鼠模型，以及臨床病人試驗(yàn)中顯示了更強(qiáng)的擴(kuò)增能力和腫瘤殺傷能力。

研究人員檢測(cè)了20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞在人的B細(xì)胞來(lái)源的Raji和Daudi白血病模型中的治療效果。發(fā)現(xiàn)相比于傳統(tǒng)的20BBZ-CAR-T細(xì)胞，20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞治療后白血病腫瘤荷載小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)。這與20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的更好擴(kuò)增是密切相關(guān)的。

 

20BBZ-OX40 CAR-T治療組小鼠生存期延長(zhǎng)

（圖片來(lái)源：Science Translation Medicine）

鑒于20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞在小鼠模型的優(yōu)異抗腫瘤效果，為了繼續(xù)探索20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞作為臨床抗腫瘤治療的安全性和有效性，研究者通過(guò)與徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院合作，對(duì)難治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了初步臨床試驗(yàn)，共招募了5例患者，均完成了20BBZ-OX40 CAR-T細(xì)胞治療，有效率100%，其中2例*緩解，3例部分緩解。20BBZ-OX40 CAR-T在患者體內(nèi)有非常強(qiáng)的的擴(kuò)增能力，在一例病人中，其CAR-T細(xì)胞在增值高峰占比T細(xì)胞超過(guò)80%。同時(shí)該CAR-T具有良好的安全特性，患者沒(méi)有出現(xiàn)CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒副作用，沒(méi)有嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。

 

20BBZ-OX40 CAR-T在患者#2體內(nèi)的擴(kuò)增(上) 和抗腫瘤能力（下）

（圖片來(lái)源：Science Translation Medicine）

這種具有組成型共刺激受體OX40的新型CAR結(jié)構(gòu)，與被廣泛用于臨床治療的BBZ CAR-T細(xì)胞相比，增值能力、抗凋亡能力、抗耗竭能力和腫瘤殺傷能力均有提高，這些特點(diǎn)導(dǎo)致了在臨床前小鼠白血病及淋巴瘤模型和臨床病人治療療效得到增強(qiáng)。為提高CAR-T細(xì)胞的療效，突破實(shí)體腫瘤CAR-T治療的挑戰(zhàn)提供了新的思路。

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